Introducción:

El síndrome de disfunción mitocondrial múltiple (MMDS) ocurre por un ensamblaje del grupo hierro-azufre mitocondrial defectuoso. Variantes en ISCA2(14q24.3) ocasionan MMDS-4, una leucoencefalopatía autosómica recesiva, con regresión del desarrollo (RD), espasticidad, atrofia óptica, nistagmo, hipotonía axial, convulsiones, afección difusa en sustancia blanca y cuadriparesia espástica antes de los 2 años. El 60% fallece en la infancia temprana, aunque hay reportes de sobrevida hasta los 12 años. Hay 41 variantes reportadas, su baja frecuencia alélica y escasa información de la proteína, complican la interpretación de las variantes de significado incierto (VUS). Se presentan 2 hermanos con MMDS-4 de inicio tardío y análisis bioinformático.

Metodología:

Masculino de 2 años con RD a los 15 meses, pérdida de la marcha y equilibrio, ataxia, disfagia, espasticidad en extremidades. Exploración física: ptosis bilateral, heterocromía del iris, manchas hipocrómicas diseminadas. RM cerebro con lesiones puntiformes-difusas en sustancia blanca, adelgazamiento del cuerpo calloso, asimetría en ventrículo lateral izquierdo. Sin atrofia del nervio óptico. Hermano con espasticidad y debilidad a los 12 meses. Padres sanos, no consanguíneos.

Resultado(s):

Panel de genes de leucoencefalopatías: VUS en ISCA2:c.154C>T(p.Leu52Phe) en homocigosis en ambos pacientes, padres heterocigotos. Mediante análisis bioinformático se determina efecto probablemente deletéreo por desestabilización proteica.

Conclusion(es):

La variante en homocigosis p.Leu52Phe fue reportada en un paciente con espasticidad no progresiva y larga sobrevida. Adicionalmente, la clínica de nuestros pacientes, predictores estructurales y patogenicidad, sugieren que a pesar de ser clasificada como VUS, causa MMSD-4 y posiblemente muestra una correlación genotipo-fenotipo de inicio tardío y supervivencia prolongada.